洞悉BRCAm卵巢癌的检测，射穿沉默杀手的PARPi

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　　Prof Charlie Gourley 教授

　　Chair of Medical Oncology and Honorary Consultant in Medical Oncology

　　Charlie.Gourley@igmm.ed.ac.uk

　　PA: Laura.Commins@igmm.ed.ac.uk 0131 651 8510

　　Location: ECRC and Western General Hospital

　　Research Overview：

　　Ovarian Cancer Genetics and Translational Research

　　Ovarian cancer is the fourth most common cause of female cancer death in the UK. Until recently it has been treated as a single disease entity. There is now considerable evidence to demonstrate that ovarian cancers differ in their tissues of origin, their genetic abnormalities, their responsiveness to chemotherapy and the ultimate outcome for patients.

　　It is our aim to investigate the biology of this disease at the interface between the laboratory and the clinic in order to generate findings that can be directly translated into patient benefit. We do this by characterising the molecular changes that occur in different ovarian cancers and determining how this affects their responsiveness to chemotherapy or novel biological agents. In some instances this has led to the deion of novel molecular subtypes.

　　中国妇产科在线：癌是恶性程度最高的妇科肿瘤，复发率高，而五年生存率低。您能和我们谈一谈，在英国以及全球范围，卵巢癌发病率以及BRCA突变卵巢癌所占比例么？

　　Charlie Gourley：

　　实际上，在西方国家，卵巢癌得病的百分比是很低的，大约是1/70。但是，绝对数值是比较高的。以英国为例，在英国一年约700例;在苏格兰，一年约600例。另一方面，BRCA 1/2突变的卵巢癌，约占高级别浆液性卵巢癌的10-15%;若讨论整体上皮性卵巢癌，该比例接近10%。

　　中国妇产科在线：您认为卵巢癌患者BRCA突变的危险因素是什么呢？

　　Charlie Gourley：

　　卵巢癌患者BRCA突变的概率约为10%，而高级别浆液性卵巢癌中该比例稍高些，可能为13%、14%、15%。

　　中国妇产科在线：对于卵巢癌患者，医生可能会建议进行BRCA基因检测。您认为这个检测对于患者来说有什么好处？

　　Charlie Gourley：

　　对于患者自身而言，如果我们医生知道她有基因突变，我们可能会给予相应的治疗。下面举几个例子：有BRCA突变的患者可能对铂类为基础的化疗更敏感;另外，研究提示BRCA突变的患者可能从腹腔化疗获益，但目前还缺乏充分的证据;当然，基因突变的患者能从PARP抑制剂获益，这点是目前较为肯定的;此外，基因检测结果还能提供部分预后信息。综合以上，我认为对于患者和医生而言，BRCA基因检测都是很重要的;而另一方面，对于患者的家人也是很有意义的，如果患者本人有基因突变，那么患者的亲属也可以筛查下该基因是否有突变，这样就有可能预防肿瘤的发生。

　　中国妇产科在线：谢谢您的回答，那么您会推荐哪些患者进行BRCA基因检测呢？仅限于高级别浆液性卵巢癌患者，还是所有的上皮性卵巢癌患者？

　　Charlie Gourley：

　　我建议所有除粘液性癌之外的卵巢癌患者都进行BRCA 1/2基因检测。在高级别浆液性卵巢癌患者中，突变的概率相对较高。但是，难点在于：组织学上区分卵巢高级别浆液性癌、卵巢内膜样腺癌以及卵巢透明细胞癌是有一定难度的。因此，某些病例中，病人被诊断为卵巢透明细胞癌，但实际上有可能是高级别浆液性癌;而在另一些病例中，诊断为内膜样腺癌的患者有可能是高级别浆液性癌。因而，为减少漏诊的病例，我们就建议对所有非粘液性卵巢癌的患者进行基因检测。

　　中国妇产科在线： 您推荐什么时候做基因检测呢？诊断后、化疗后，还是复发后？

　　Charlie Gourley：

　　我个人认为，这个问题应该结合不同国家的国情来讨论。我所在地区，苏格兰，我们一般在诊断后就建议做基因检测。原因在于，知道基因的状态后，我们就可以将该信息告诉患者;同时我们也可以开始思考，对于这个患者而言，最佳的治疗是什么。在群体层面上，基因检测的时机问题还有一定争议。不论何时检测，对于患者的家庭成员都有一定意义，因为一旦检测出BRCA突变，就有可能提早做相应措施，预防日后肿瘤的发生。

　　中国妇产科在线：据我所知，BRCA胚系检测和体系检测有所差异，您能和我们谈一谈么？

　　Charlie Gourley：

　　理想的情况下，我们同时检测胚系和体系突变，这也是我们应该努力的方向。我个人猜测，问题的关键是经济因素。如果先行胚系检测，可能在15%的患者中检测到突变，那么在剩下85%的患者中我们需要重复检测;另一方面，如果先检测体系突变，有突变的患者可能为20-25%，在这部分患者中，我们需要进一步确定到底是胚系突变还是体系突变，因为只有对胚系突变患者，我们才需要对其亲属进行基因检测。说到这里，您可能会这么想：显而易见，体系检测性价比更高。但是，体系检测从技术层面而言很有挑战，很多难题有待攻克。

　　中国妇产科在线：就目前而言，在英国，哪些患者您会建议行BRCA体系检测呢？

　　Charlie Gourley：

　　对于这个问题，我们也还在研究和探索阶段。在苏格兰，和英国其他地区有所不同;不夸张的说，我们地区在基因检测方面在整个英国都是略微领先的，我们开展BRCA胚系检测已经整整3年。在苏格兰，我们常规检测BRCA胚系突变，于此同时也在建立进行体系检测的流程，预计今年下半年开始。

　　中国妇产科在线：我们之前聊到遗传咨询的临床路径，您对于卵巢癌患者或者高危人群有不同的建议是么？

　　Charlie Gourley：

　　对于没有肿瘤的患者，我们肿瘤科医生不进行相应的处理，而是建议有医学学位的遗传师接诊。因此，我们的经验仅限于确诊卵巢癌的患者。我们的临床路径是这样的：卵巢癌患者，在明确诊断后，我们作为肿瘤科医生，会和患者讨论是否需要接受基因检测，同时给患者提供相关的纸质材料，这些文件由遗传部门制定。如果患者有意愿接受基因检测，他们会签署知情同意，然后我们才给出患者的样本。我们也会和患者这么交代：如果想要和遗传师进行进一步的讨论，我们也可以安排。但实际上，大多都是检测证实有BRCA突变的患者转诊给遗传师。这样做的优点就在于：遗传师无需接诊85%没有突变、仅想讨论和未来相关性的患者。以上所述便是我们在苏格兰常用的临床路径。

　　中国妇产科在线：谢谢！就像之前说到的，对于卵巢癌患者，我们建议行BRCA基因检测，患者可以从检测结果获益。您能再和我们谈一谈BRCA基因状态对治疗的影响么？突变的患者可能从PARP抑制剂获益，以及对铂类为基础的化疗更敏感，除此之外，还有其他影响么？

　　Charlie Gourley：

　　关于这个问题，确实有文献发表，虽然不是很多。有些文献提示BRCA 突变的患者可能对脂质体阿霉素为基础的化疗效果更好，也有文献提出突变的患者可能从曲贝替定治疗获益。但值得指出的是，这些研究大多为单中心报道，有待更多研究进一步验证。单从这些药物的作用机理而言，确实适用于BRCA突变的患者。BRCA突变的患者DNA修复通路(同源重组)有缺陷，因此，有这样一个较为可信的假设：BRCA突变患者对脂质体阿霉素有效。当然，这一假设有待进一步研究证实;就我本人而言，我倾向给BRCA突变的患者用脂质体阿霉素，有效率似乎还挺高的。

　　中国妇产科在线：在您的日常工作中，您建议哪些卵巢癌患者使用PARP抑制剂治疗？

　　Charlie Gourley：

　　在欧洲，PARP抑制剂被批准的适应症是：复发性卵巢癌患者，有BRCA 1或BRCA 2突变，且对末次使用的铂类为基础的化疗敏感。因此，对这些复发、铂类敏感且刚完成化疗的患者，我们建议奥拉帕利维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

　　中国妇产科在线：您有尝试过PARP抑制剂联合化疗药物的治疗方案么？

　　Charlie Gourley：

　　没有，我们没有尝试过，因为该用法尚未批准。当然，目前有这样的研究，研究41，这个研究我们也参与了，入组了部分病人。在这项研究中，奥拉帕利卡铂及紫杉醇联用，卡铂剂量有所减少。完成化疗后，患者继续奥拉帕利持治疗。该研究显示，和化疗后安慰剂维持组相比，服用奥拉帕利患者有获益。但是，分析该研究，我们得到的结论是：大多数的获益来自于奥拉帕利维持治疗，而非奥拉帕利及化疗联合使用。这也是奥拉帕利批准用于维持治疗，而非化疗联用的原因所在。

　　中国妇产科在线：铂耐药的患者而言，您建议用什么治疗方案？

　　Charlie Gourley：

　　在我们国家，对铂耐药的卵巢癌患者，我们更倾向用单周紫杉醇、脂质体阿霉素，或单周顺铂联合依托泊苷的方案，这些都是我们推荐使用的。PARP抑制剂用于铂耐药的卵巢癌患者，已经有这样的临床试验，而且研究数据结果很好，对铂耐药的患者有效。目前，PARP抑制剂用于铂耐药复发的适应症在欧洲尚未批准，而在美国已得到批准。

　　中国妇产科在线：在英国的多数肿瘤医院，医生都会建议合适的患者接受BRCA基因检测，并且有能力检测胚系以及体系突变；而在中国，仅有少数几家医院配备BRCA基因检测的平台。因此，关于BRCA检测平台的建立，您有什么宝贵经验可以和我们妇科以及病理科医生分享的么？

　　Charlie Gourley：

　　首先，我想强调的是，BRCA基因检测真的非常非常重要，我们应该对尽可能多的卵巢癌患者进行基因检测。原因就在于PARP抑制剂的有效性，这是创新性药物!奥拉帕利持治疗带来的生存获益是史无前例的;奥拉帕利安慰剂的差异，是迄今为止所有卵巢癌临床试验中最理想的获益之一。更为重要的是，有部分患者，就目前为止，在奥拉帕利治疗后达到了完全缓解。这部分患者的比例可能约为15%。在我们中心，也有很多复发的病例，通常认为是不可治愈的，然而治疗后疾病缓解长达6、7年。给患者PARP抑制剂治疗，是达到如此获益的唯一方式。如果您所在国家PARP抑制剂尚未批准，您应该建议患者入组相关的临床试验;而入组临床试验的唯一途径便是知晓BRCA基因是否有突变。因此，给患者治疗的前提是，必须知道BRCA基因是否有突变。谈到病理科基因检测的能力，其实检测的过程不一定非得在本中心完成，可以把样本送至其他实验室，检测过程相对容易，当然前提是实验室经过质量认证。最后，对中国的学者和研究者，我想说的是：请为您的病人尝试并建立BRCA检测，因为PARP抑制剂是如此革命性新药，而且基因状态提供了很多其他信息，包括对该患者的最佳治疗是什么。

　　2014年12月19日，美国FDA通过加速批准通道批准了英国制药巨头阿斯利康(AstraZeneca)治疗晚期卵巢癌的药物奥拉帕利(Olaparib)。而在12月16日，欧洲药品管理局(EMA)也批准了该药在欧洲使用。至此， PARP抑制剂的竞争尘埃落定，奥拉帕利(商品名：Lynparza)成为全球首款获批上市的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂。

　　PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促使细胞凋亡。正常细胞拥有多种修复DNA损伤的信号通路，一般不受PARP抑制剂影响，但肿瘤细胞会发生一些突变，其他修复途径受损，对PARP抑制尤其敏感。PARP抑制剂针对癌细胞进行靶向治疗，避免常规化疗带来的一些毒副作用。

　　2015年9月，奥拉帕利(Olaparib)在中国澳门获批，期待奥拉帕利(Olaparib)帮助到更多的中国卵巢癌患者。